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2024-10-14
近年來，小核酸藥物研發和臨床治療取得了多項突破性成果，已成為全球投資新風口和生物制藥巨頭的必爭之地，核酸療法進入快車道。
小核酸藥物主要通過堿基互補配對原則作用于細胞內的mRNA，通過調控蛋白質的表達，實現治療疾病的目的，傳統的小分子化藥和抗體類藥物主要作用于蛋白質，成藥靶點受限，小核酸藥物靶向mRNA的機制，為新藥研發提供了大量豐富的候選靶點。小核酸藥物具有研發周期短、效果持久、研發成功率較高、不易產生耐藥性和治療領域廣等優點。預計未來在新藥研發技術路徑上，可能會出現三足鼎立的局面，小分子、抗體、小核酸藥物分別占三分之一，小核酸藥物將引發第三次浪潮。
小核酸藥物分類
根據小核酸結構、藥物機制、作用靶點的不同，發展出了多種類型，包括反義寡核苷酸(ASO)、小干擾RNA(siRNA)、適配體RNA(aptamer RNA)、微小RNA(miRNA)、小激活RNA(saRNA)和CpG寡核苷酸 (CpG oligonucleotide)、核酶(ribozyme)、轉運RNA（tRNA）、抗體核酸偶聯藥物（ARC）等。目前研究最熱門的小核酸藥物主要是ASO、siRNA 和Aptamer。
1.反義寡核苷酸 (ASO)
ASO作用于mRNA到蛋白質的翻譯過程，在研究和應用的小核酸藥物中占據了主導地位。ASO是一種人工合成的短單鏈寡核苷酸，進入細胞后，通過兩種途徑調控蛋白質生成。目前全球有9個ASO藥物曾獲批上市，超過50個ASO藥物處于臨床研究階段，治療領域覆蓋中樞神經系統、心血管、抗感染和腫瘤等。領軍企業Ionis開發的諾西那生鈉是目前銷售額最大的ASO藥物，2021年銷售額為19億美金。
目前越來越多的基于ASO的療法正在臨床試驗中進行測試。ASO藥物遞送的改進可能會在不久的將來改變許多疾病的治療格局。
圖注：ASO作用機制
2.小干擾RNA (siRNA)
RNA干擾（RNAi）是一種古老的生物機制，用于防御外部入侵。理論上，它可以以序列特異性的方式沉默任何與疾病相關的基因，使小干擾RNA（siRNA）成為一種有前途的治療方式。在沒有保護性遞送載體的情況下，siRNA必須進行化學修飾，以確保腸胃外給藥后循環的穩定性。
siRNA是一類人工合成的雙鏈短RNA分子，能夠結合AGO蛋白組裝成RNA誘導沉默復合體 （RISC），其一條鏈被降解，另一條鏈通過堿基互補配對原則結合并切割降解靶基因的mRNA、 阻斷靶蛋白的表達，從而達到治療相關疾病的目的。具有高度特異性。美國Alnynam公司走在 siRNA藥物研發的前列，2018年公司獲批的siRNA藥物Patisiran 是全球首個siRNA藥物，成為開辟siRNA藥物市場的先鋒。
N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯是增加siRNA靶器官積累和促進其細胞攝取的有效方法。優化的siRNA設計和有利的給藥途徑是臨床翻譯GalNAc?siRNA的關鍵因素。另外最初為ASO療法設計的骨架化學進展也已應用于siRNA療法。同時，給藥途徑影響了GalNAc?siRNA偶聯物的臨床翻譯并影響了患者的依從性。經過二十年的研發，市場上已有5款siRNA藥物，siRNA療法目前已經樹立了一個非凡的里程碑，因為它已經并將繼續改變人類疾病的治療和管理。它可以每季度一次，甚至每年兩次給藥，即可以達到長效治療效果。
圖注：經過臨床前和臨床評估的siRNA遞送平臺
3.RNA適配體(Aptamer)
Aptamer是一段經體外篩選得到的，折疊成特殊三維結構的短單鏈寡核苷酸，能特異性結合較大范圍的目標，包括蛋白質、小分子、金屬離子、病毒、細菌和全細胞，其高特異性和結合親和力可達到抗體水平。相比抗體藥物，核酸適配體具有體積小、較低免疫原性、無細胞化學合成以及較強組織穿透力、易修飾成本低等優點，在疾病診斷、治療和預防中有著廣泛的藥物應用潛力。但其三維構象受pH影響較大，親和性高度依賴于溶液性質。第一款 Aptamer 藥物Pegaptanib于2004 年獲FDA批準。它是一種具有29個核苷酸的RNA適配體，5’端的聚乙二醇部分可延長其在人體內的停留時間。Pegaptanib 通過空間結構與血管內皮生長因子（VEGF）結合，抑制血管生成達到治療效果，因此被開發用于治療濕性年齡相關性黃斑變性。
圖注：適配體應用機制
圖注：特異性Aptamer與靶蛋白結合的三維示意圖
4.其它小核酸藥物類型
已上市小核酸藥物
近年來FDA已批準了多款小核酸藥物，主要用于治療罕見病。截至2020年，全球累計超50個小核酸藥物處于臨床研究階段，覆蓋神經、心血管、感染和腫瘤等領域，共計有 15 款小核酸藥物獲批上市。但有2款早期ASO藥物與1款適配體藥物由于銷售額過低等原因而退市，目前仍在市場的有7款ASO、5款siRNA藥物。
這些藥物的研發藥企相對集中，大多是Ionis與Alnylam這兩家公司。除此之外，目前上市的siRNA藥物的遞送系統多為GalNAc遞送系統，這也是目前應用最成熟的小核酸遞送方式。而第一款siRNA藥物是使用了脂質納米粒（LNP），由于LNP遞送系統的構建擁有較高壁壘，目前全球發展靠前的幾家企業，其技術溯源也都是依靠專利授權。
圖注：全球已上市小核酸藥物
根據沙利文統計，行業整體規模從2016年的0.1億美金增長至2021年的32.5億美金。根據Evaluate Pharma和BCG 統計分析，預計2024年全球小核酸市場規模將會達到 86億美元。未來隨著臨床階段產品的不斷上市，修飾技術和遞送技術的不斷發展，適應癥從遺傳病等小人群適應癥擴大到廣泛人群適應癥，整體市場將繼續保持快速增長。
截止到2021年，小核酸藥物中銷售額最大的是Spinzara（諾西那生鈉注射液），用于治療罕見脊髓肌萎縮反義寡核苷酸（ASO），2021年全球銷售額19億美金。Inclisiran是首個獲批用于常見慢性病的小核酸藥物，用于原發性高膽固醇血癥的治療，2021年底美國獲批上市。杜氏營養肌不良領域是行業內關注度較高的適應癥，已有4個小核酸藥物獲批上市。
Nusinersen（諾西那生鈉）：2016年首次上市，由Ionis研發，是一種反義寡核苷酸（ASO），諾西那生鈉注射液可以改變SMN2前mRNA的剪接，從而增加完整長度SMN蛋白的產生。2019年中國獲批上市，且于2021年納入國家醫保目錄。諾西那生鈉可用于出生3天的嬰兒到80歲的老人，適用人群非常廣泛。截止到2021年，全球有11000人使用過諾西那生鈉。
Inclisiran首個覆蓋慢性病的小核酸藥物：
LDLC（低密度脂蛋白膽固醇）升高是導致心血管疾病發生的主要危險因素。PCSK9蛋白是LDLR重要的負調控蛋白，通過抑制PCSK9，能減少肝細胞LDLR的降解，使肝臟始終可以高效地處理LDLC，從而降低血漿中的LDLC。
上述藥物我們用下表可以做一個總結如下：
Source: 2020 Advances in oligonucleotide drug delivery
小核酸藥物常見遞送系統
遞送方式與效率是小核酸藥物能否進入細胞發揮作用的關鍵。小核酸藥物進入細胞面對兩大挑戰，一是RNA暴露在血液中容易被血漿和組織中的RNase酶降解；二是帶負電的RNA難以跨膜進入胞內。盡管不同的RNA療法可能具有不同的作用機制，但它們都必須避免被非靶器官清除，必須進入正確的組織，而不會引發有害的免疫反應。
按照不同遞送技術分類，可以分為裸露RNA修飾遞送技術、脂質體納米遞送技術、共軛連接遞送系統（小分子配體、抗體及其他分子）和其他多種類型的新型遞送系統（如多聚體納米粒遞送系統、細胞外囊泡遞送系統）。其中，LNP和GaINac技術相對成熟。GaINac技術主要靶向肝臟，未來靶向其他器官的藥物遞送系統也有望突破，如Alnylam和 Arrowhead正在研發的針對中樞神經系統、眼睛、腎癌細胞與肺上皮細胞等遞送系統。
數據來源：Nature、沙利文，申萬宏源研究文章
來源：細胞基因療法
