國內首發！這一“小眾”檢測指標，真的打開了脂肪肝檢測“黑匣子”
2024-12-05
近年來，隨著醫學和生物技術的不斷進步，越來越多的生物標志物被應用于疾病的早期診斷和治療監測。在代謝相關脂肪性肝病（MASLD）領域，CK18（細胞角蛋白18）作為一種重要的蛋白標志物，展現出了巨大的潛力。它不僅在疾病的早期診斷中發揮關鍵作用，還能夠在疾病治療過程中提供動態監測，幫助醫生優化臨床治療方案。
MASLD疾病譜包括單純性脂肪肝（MAFL）、脂肪性肝炎（MASH）及其相關纖維化和肝硬化。隨著肥胖和2型糖尿病（T2DM）的流行，全球MASLD患病率和發病率不斷增高。據報道，全球MASLD的發病率約20-35%，其中約10-30%的患者患有MASH。
隨著時間的推移，約有40%的MASH患者纖維化程度會不斷加重，其速度約為每十年進展1個階段。MASH患者罹患肝細胞癌的幾率明顯高于普通人群，其年發病率是MASLD的12倍（5.77 vs. 0.44人/1000人）。長期研究表明，與普通人群相比，MASH患者的總體死亡率和肝臟相關死亡率更高。由此，MASH已成為我國日益嚴峻的公共衛生問題。
肝細胞炎癥是MASH的突出特征之一，主要是由于細胞凋亡導致肝細胞死亡。目前，實驗室常用來評價肝臟炎癥的是以ALT為核心的肝功能指標，但多項研究表明：ALT正常并不代表肝組織沒有炎癥。約13.2-44.4%的肝臟有明顯壞死性炎癥的患者，其ALT未見升高。究其原因，在慢性肝炎時，肝臟受損部位絕大部分位于肝細胞膜，線粒體基本上保持完整，轉氨酶僅輕度上升或正常。此外，ALT檢測結果受年齡、性別、晝夜節律、進食、飲酒、運動、藥物等因素影響。因此，在評估肝臟炎癥時，不能僅依賴ALT水平，還需要結合其他臨床指標和檢查結果綜合判斷。
《2012年美國實踐指南：非酒精性脂肪性肝病診療簡介》：血清/血漿M30診斷NASH的AUROC為0.82，并顯示M65與M30具有相似的診斷效能。
《2016年歐洲肝病學會、歐洲糖尿病學會和歐洲肥胖學會臨床實踐指南：非酒精性脂肪性肝病》指出，臨床、生化或影像學檢查不能區分NASH和脂肪變性。細胞死亡或凋亡過程中產生的CK18片段，對于診斷NASH有一定的準確性（敏感性66%、特異性82%）。
《脂肪性肝病診療規范化專家建議》、《非酒精性脂肪肝肝病防治指南2018版》也都明確了，對于脂肪性肝病患者，CK18可評估肝臟炎癥程度，并且合并Met S、T2DM、血清氨基酸轉移酶和（或）CK18持續增高的NAFLD患者是NASH的高危人群。·
CK18概述
CK18是肝細胞及其他上皮細胞主要的細胞骨架蛋白，其可以作為細胞壞死信號，由死亡的細胞釋放入血清，穩定性和特異性較好。
血清中存在兩種形式的CK18，即總CK18蛋白(CK18-M65)和半胱氨酸裂解的CK18片段(CK18-M30)。CK18-M65被用來評估總肝細胞死亡，而CK18-M30用于特異性評估肝細胞凋亡。
?作為MASH診斷的標志物
CK18是肝細胞中的一種結構蛋白，其主要作用是維持肝細胞的穩定性。在肝臟受到損傷時，CK18通過肝細胞的凋亡或壞死進入血液循環。因此，CK18的水平變化可以作為肝臟損傷的敏感指示，尤其是對于MASH這種以肝細胞損傷為特征的疾病。CK18的檢測可以幫助醫生早期發現疾病，提供有力的診斷依據。
研究表明，CK18在MASH患者中常常表現出顯著的升高，并且這種升高與肝臟的炎癥程度、脂肪沉積以及纖維化的進展密切相關。通過血液中CK18水平的監測，醫生可以較為準確地評估MASH的嚴重性，從而為患者制定更合適的治療方案。
與健康人相比，MASLD患者血清CK18含量顯著升高；與單純性脂肪變性和邊緣診斷患者相比，MASH患者血清CK18含量顯著升高。MASH患者血液中CK-18片段顯著增加，CK18是MASH的獨立預測因子[1]。
?在MASH治療中具有動態監測作用
在MASH的治療方面，近年來出現了重要的進展。2024年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了Resmetirom作為治療MASH的藥物，標志著MASH治療領域的一次重大突破。Resmetirom是一種口服、肝臟導向、甲狀腺激素受體β選擇性激動劑，用于治療伴有肝纖維化的MASH。
研究表明，在使用Resmetirom治療的患者中，CK18水平出現了明顯下降。CK18作為肝細胞損傷的敏感標志物，其下降反映了肝臟炎癥和細胞損傷的減輕，這一變化為醫生提供了有力的證據，表明Resmetirom在改善MASH患者肝臟狀況方面具有良好的治療效果。此外，CK18的下降也有助于實時監測藥物治療的動態變化，使得醫生能夠精準評估患者對Resmetirom的反應，及時調整治療方案。
在接受Resmetirom不同劑量的治療組中，CK18的下降幅度顯著高于傳統肝功能標志物[2]
以上研究結果顯示，CK18的水平變化可以反映MASH的發生和嚴重程度的評估，并且提示治療的有效性，整體表現優于傳統肝酶指標。
熱景生物新品-CK18
熱景生物新品-CK18（化學發光法國內第一證）采用先進的化學發光免疫分析技術，具備極高的靈敏度和特異性，能夠準確檢測血清中的CK18-M30和CK18-M65水平。
此外，該產品操作簡便、穩定性好、檢測速度快，適用于不同級別的實驗室。這些優勢使得熱景生物的CK18檢測產品作為脂肪肝門診的重要檢測指標在健康管理學術大會上引發了專家的廣泛關注和高度評價。
CK18-M30/M65檢測為MASH的篩查和診斷貢獻了一種簡單易行的方法，為脂肪肝門診、健康體檢中心、內分泌科等管理MASH及合并糖尿病患者的健康狀況提供了重要參考，同時可以補充ALT對慢性炎癥檢測的不足，揭開脂肪肝炎癥的神秘“面紗”。
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【參考文獻】[1] Feldstein A E, Wieckowska A, Lopez A R, et al. Cytokeratin‐18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study[J]. Hepatology, 2009, 50(4): 1072-1078.
[2] Harrison S A, Taub R, Neff G W, et al. Resmetirom for nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Nature medicine, 2023, 29(11): 2919-2928.
